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Tras la caida de la corporacion Umbrella, sus armas biologicas aparecieron en el mercado negro, disponibles al mejor postor. Dada la posibilidad de un accidente como el de Raccoon City, el consorcio mundial farmaceutico creo la BSAA: un cuerpo activo militarizado con el objetivo de luchar contra este nuevo tipo de terrorismo. Chris Redfield pertenece a este grupo y por ese motivo se encuentra en Africa, tratando de detener un posible intercambio de armas. Una vez que llegan a la zona de cuarentena comienza la misión. En la piel de Chris Redfield deberas detener a los infectados, frustrar los planes de los bioterroristas, enfrentarte a Wesker, a Excella Gionne, al Virus Progenitor y a diferentes tipos de monstruos mutados por exposicion al virus, sobrevivir a diferentes retos y ataques del Uroboros, encontrar debilidades en tus enemigos y usarlas en tu beneficio.

Aunque no queda mucho del clasico Survival Horror presente en las entregas anteriores de la saga, este Resident Evil 5 es un juego con mucha accion que sobrepasa las expectativas puestas en el. Con personajes conocidos, como Chris Redfield, Jill Valentine y Albert Wesker y nuevos como Sheva Alomar, compañera de Chris, la historia presenta un mundo amenazado por el bioterrorismo.

El factor de supervivencia queda relegado a la adrenalinica accion en tercera persona, con disparos y combate cuerpo a cuerpo. El inventario se ve reducido en este juego y la personalizacion de las armas prescinde de mercaderes.

En el modo cooperativo podras jugar con tus amigos tanto online como en cooperacion local, con pantalla dividida. La experiencia de compartir estrategias, errores y aciertos, la adrenalina de salvarse a ultimo momento cuando vos o tu compañero estan a punto de morir es algo radicalmente opuesto a jugar solo. Podras elegir el modo historia y el modo mercenarios, que te dara accion instantanea escapando de hordas de salvajes que atacan cuerpo a cuerpo, con bombas molotov, mientras un verdugo con su hacha o un depravado con una ametralladora Gatling te persiguen, ademas de poder elegir personajes como Jill o Wesker, lo que brinda gran numero de combinaciones en cuanto a estrategias de juego, debido a las armas y las caracteristicas de cada personaje.